Nordiske referenceintervaller

I tolkingsprosessen er det viktig å kjenne grensene for disse konsentrasjoner hos friske mennesker. Prosjektets formål er å fastlegge disse grenser på en bedre måte enn hittil og medvirke til bruk av felles grenser i Norden, hvor det er mulig.

Prosjektet vedrører de på sykehuslaboratorier oftest målte stoffer i serum (serum er væske som blir stående over blodlegemene etter at blodprøven er koagulert og sentrifugert).

Serum fra de deltagende friske personer måles sammen med en serumpool (referansemateriale) fra mange blodgivere. Denne serumpool er frosset så hurtig som mulig og ligner derfor prøvematerialet fra de friske personer i prosjektet. Referansematerialet er allerede blitt analysert med meget nøyaktige og velrennomerte analysemetoder (referansemetoder). De målte konsentrasjoner i prosjektet vil derfor bli analytisk sporbare til referansematerialet og referansemetodene. Dette er et meget viktigt element i prosjektet.

Referansemetoder sikrer muligheten for relevant sammenligning med andre undersøkelser i fremtiden, men bruk av referansemetoder er meget kostbart. For å lette sammenligningen av de oppnådde resultater med kommende undersøkelser av grensene for det normale i andre folkeslag eller andre generasjoner, vil referansematerialet derfor bli oppbevart frosset ved –80 °C og stilt til rådighet for slike undersøkelser. Likeledes vil serum fra de deltagende personer bli oppbevart frosset ved – 80 °C for senere å kunne brukes til å finne de normale grenser for stoffer, som ikke ble undersøkt i det primære prosjekt.

Et annet vesentlig element er at prosjektet vil oppmuntre til bruk av felles grenser i Norden (og dermed også innen hvert land), der det overhodet er teknisk og biologisk mulig (en av grunnene til den manglende harmonisering har vært at man ikke kjente de "korrekte" grenser). Felles grenser vil ha stor praktisk betydning for opplæring og kommunikasjon i helsevesenet.

Prosjektet er desentralt oppbygget. De enkelte laboratorier måler med egne rutinemetoder på prøver fra lokale friske personer og på referansematerialet i overensstemmelse med en felles protokoll. Referansematerialer benyttes som bindeledd ("fellesnevner") for de deltagende laboratorier. Det regnes med deltakelse av ca 200 større sykehuslaboratorier i Norden. Den desentrale oppbygging er økonomisk og praktisk begrunnet, men den sikrer også at de kommende brukere av resultatene forstår hvordan de er fremkommet og hvordan deres egen analysemetode er relatert til dem.

Dette vil selvsagt ha stor psykologisk og reell betydning for utbredelsen av felles intervaller.

Formål *

Formålet med prosjektet er å etablere sporbare nordiske referanseintervaller (normalområder) for konsentrasjonen av preliminært følgende parametre i serum og Li-heparin-plasma: *Alanin aminotransferase, *Albumin, Amylase, Pancreas amylase, Aspartat aminotransferase, *Alkalisk fosfatase, *Bilirubiner, *Kalsium, Karbamid, *Kolesteroler, HDL-Kolesteroler, *Glucose, *Kreatinin, *Kreatinkinase, *gamma-Glutamyltransferase, Jern, Jern/TIBC, Laktatdehydrogenase, *Magnesium, *Kalium-ion, *Natrium-ion, *Protein, *Fosfat, *Triglyserider, *Urat, i alt 25 parametre.

Listen kan utvides under prosjektet eller senere.

Referanseintervallene skal gjelde sittende friske voksne personer. Mer enn 25% av prøvene vil bli tatt fra fastende personer om morgenen.

I Norden representerer analyse av de angitte parametre ca 30-40 % av de totalt utførte analyser i klinisk biokjemiske sykehuslaboratorier og hoveddelen av analyser i serum.

Analyseresultatene vil bli knyttet til konsentrasjonen i referansematerialer som skal analyseres i samme analyseserie som prøvene. Til den primære kalibrator (CAL, flytende human kontroll) er det allerede knyttet targetverdier med referansemetoder for 18 parametre (de 17 *merkede + Thyroxin). For de øvrige parametre vil prosjektet generere tillagte verdier for CAL-konsentrasjonen.

Det skal opprettes en biobank med data, personprøver og referansematerialer (kontroller og kalibratorer) fra prosjektet:

Alle data (metodedata og anonymiserte personopplysninger samt anonymiserte analyseresultater) skal derfor samles i en database, som skal være tilgjengelig via internett.

Referansematerialene og anonymiserte serumprøver fra referansepersonene vil bli oppbevart ved -80 °C. Dette vil gjøre det mulig med samme sporbarhet senere -

å avgjøre (ved bruk av referansematerialene) om nye analysemetoder for samme parameter kan bruke de allerede funne referanseintervaller
å sammenligne resultatene med resultatene fra eventuelt kommende lignende undersøkelser her eller i andre land (til hvilket referansematerialene deles ut/selges)
å fremstille referanseintervaller for flere enn de angitte parametre med samme sporbarhet til personer og CAL (andre parametre, samme personer, samme referansematerialer)
Likedan vil man på den oppbevarte CAL ha mulighet til med referansemetoder senere å måle ytterligere targetverdier som kan erstatte de inntil da benyttede tillagte verdier. De referanseintervaller som er knyttet til en tillagt verdi for CAL, kan i en slik situasjon lett (ved beregning) justeres til fullt sporbare referanseintervaller.

Prosjektet skal for hver parameter identifisere de analysemetoder som evt. etter passende rekalibrering kan bruke samme referanseintervaller for en gitt persongruppe.

Prosjektet skal avgrense persongrupper med felles referanseintervall (prosjektpersonene inndeles etter kjønn, alder, vekt, høyde, dag for menstruasjon, geografisk bopel, etnisk opprinnelse, røke-, alkohol-, mosjons- og medisinvaner)

Prosjektet skal avgrense de prøvetakingsforhold som kan ha felles referanseintervall (tidspunktet for prøvetakingen i relasjon til måned, ukedag, klokkeslett, timer etter siste måltid).

Bakgrunn *

Utviklingen vedrørende klinisk biokjemiske metoder har betydd øket overgang til kommersielle kit og øket nasjonal og nordisk kvalitetskontroll ved utsendelse av felles kontrollmaterialer. Dette har betydd en mer ensartet analysekvalitet og gitt bedre analytisk sporbarhet. De anvendte referanseintervaller har imidlertid hverken med hensyn til ensartethet eller sporbarhet fulgt med utviklingen. Det er sannsynligvis unntakelser, men man bruker typisk en kombinasjon av data fra kitprodusenten, så relevante data som mulig fra litteraturen, egne tidligere referanseintervaller (evt. transformerte ved endring av metode) samt de nærliggende laboratoriers intervaller. Slike intervaller blir i beste fall kontrollert ved målinger på et begrenset antall blodgivere eller ansatte på laboratoriene og eventuelt sammenlignet med utvalgte pasientresultater. Det karakteristiske er derfor at man ikke vet hvor godt intervallene faktisk passer med den aktuelle metode anvendt på det aktuelle friske befolkningsgrunnlag. Årsaken er at det for det enkelte laboratorium er en uoverkommelig oppgave å fremstille sporbare og korrekte referanseintervaller.

Den nasjonale og nordiske kvalitetetskontroll har avslørt at laboratoriene har en stor variasjon i referanseintervallenes grenser fra laboratorium til laboratorium uten at dette nødvendigvis har relasjon til de oppnådde analyseresultater på poolet og frosset normalt humant serum. Referanseintervallene var forskjellige ikke bare i bredde, men også i nivå, for eksempel slik at verdien for den tilsendte pool som skulle uttrykke gjennomsnittet av det normale, kunne ligge langt ut på den ene eller den andre siden av midten av laboratoriets referanseområde (personlig meddelelse og foredrag i DEKS regi: P. Rustad, Norge; H. H. Dalsager, Danmark; E. Olavsdottir, Island). Forskjellene i referanseintervaller er derfor større enn metodeforskjellene skulle tilsi. Ingen tror at dette skyldes forskjell i befolkningsgrunnlaget. Forskjellene skyldes nok heller de ovenfor nevnte måter å finne referanseintervaller på.

Hovedinntrykket er at de fleste analysemetoder, for samme parameter, med passende kalibrering, kan gi samme resultater for en normal person. Det skulle derfor være mulig å bruke felles referanseintervaller i Norge og Norden i langt høyere grad enn nå, og laboratoriene burde derfor i fellesskap ta byrden ved fremstillingen av disse. I et større prosjekt kan man dessuten bedre bruke den ekspertise som måtte finnes i hele området, og følge, eller på kvalifisert grunnlag gjøre avvik fra eksisterende rekommandasjoner (1-7).

De skisserte problemer er ikke spesielt karakteristiske for Norden. I USA har man påvist betydelige forskjeller mellom anvendte referanseintervaller og resultater fra friske mennesker målt på de respektive laboratorier (8)

Forut for det nordiske proteinprosjekt (9) var det klart at metodestandardiseringen og referanseintervaller for de ofte undersøkte plasmaproteiner var et enda mer uoversiktlig og forsømt område enn tilfellet er for de aktuelle parametre i dette prosjektet. Det nordiske proteinprosjekt skapte orden og sporbarhet på området og er derfor et forbilde for dette prosjekt.

I de senere år har det funnet sted en øket bruk av heparinplasma som alternativ til serum. Prosjektet inneholder derfor også undersøkelse av hepari nplasma på en del av personene.

Organisasjon og tidsplan *

Prosjektet organiseres av en styringsgruppe som er nedsatt av de nordiske vitenskapelige selskaper for klinisk kjemi.

Prosjektets praktiske del tenkes gjennomført i 1999 som del av en utvidet utsendelse av eksterne kvalitetskontrollmaterialer fra en eller flere av de nordiske kvalitetssikringsorganisasjoner (Labquality (Finland), Equalis (Sverige), DEKS (Danmark), NKK (Norge))

Prosjektet regner med deltakelse av ca 40 danske, ca 60 svenske, ca 40 norske ca 40 finske og 3 islandske laboratorier som bortsett fra de svenske, i forveien er påmeldt til Labqualitys kvalitetskontrollprogram.

Den opprettede biobanks materialer tenkes etter prosjektets avslutning eiet av Nordisk forening for klinisk kjemi og oppbevart og administrert av DEKS. Nordisk forening for klinisk kjemi skal likedan ha copy right på datam aterialet.

Referansepersoner *

Inklusjonskriterier *

Referansepersonen skal

være subjektivt frisk
være fylt 18 år
ikke være gravid eller ammende
ikke ha vært innlagt på sykehus eller etter egen oppfatning ha vært alvorlig syk siste måned
ikke ha drukket mer enn 2 enheter (24g) alkohol det siste døgn
ikke være tappet for blod de siste 5 måneder
ikke ha inntatt reseptpliktig medisin mot sykdom de siste 2 uker
ikke ha røkt siste time før prøvetaking

Eksklusjonskriterier *

(Eksklusjon betyr at resultatene for alle parametre for den aktuelle person utelukkes).

Plasma- eller serum-glucose over 11,0 mmol/l.

Andre analyseresultater som klart påviser sykdom.

Registrerte data *

alder
kjønn
vekt
høyde
for kvinner: Dag for 1. dag i siste menstruasjonssyklus
etnisk opprinnelse (av ½ eller flere gener)
antall år bosatt i Norden
arvelighet for diabetes mellitus
navn på sykdommer/tilstander under legekontroll eller behandling
aktuell medisin (bl.a. p-piller og jerntabletter)
hard fysisk anstrengelse siste uke
regelmessig alkoholinntak på ca 0, 1-21 eller over 21 enheter i uken
regelmessig røking tilsvarende ca 0, 1-5 eller mer enn 5 sigaretter daglig
antall timer siden siste måltid
tid for prøvetaking (dag i måned, måned, time, ukedag)
antall blodtappinger som blodgiver

Rekruttering *

Personene kan rekrutteres blant laboratoriepersonalet og deres pårørende og blant nye eller sjeldent tappede blodgivere. Det skal tilstrebes en jevn alders- og kjønnsfordeling (jfr. den praktiske veiledning til laboratoriene).

Honorar *

Prosjektpersonene skal ikke motta betaling. Det lokale laboratorium kan med egne midler fritt erstatte personenes tapte arbeidsfortjeneste og betale transportutgifter.

Inngrep *

Det vil høyst bli tappet 50 ml veneblod tilsvarende 1/10 av det volum som normalt tappes fra en blodgiver (hvis prøven tas i forbindelse med en tapping, vil reglene for den maksimalt tillatte mengde blod fra blodgivere bli overholdt). Inngrepet må anses som ufarlig og lite sjenerende (som ved en rutinemessig blodprøve i en armvene). Prøvetakingen kan finne sted på de lokale laboratoriers prøvetakingssteder, i blodbanker eller i de deltakende personers hjem.

Forsikring *

Forsikringsforholdene vil avhenge av de deltagende lands. Referansepersonene skal ha de samme rettigheter som pasienter.

Etikk *

Undersøkelsen anonymiseres på følgende måte:

Alle data vedrørende personen knyttes til et prosjektløpenummer.

Personidentitet knyttes ikke til dette nummer eller til andre data fra prosjektet. Imidlertid underskrives et samtykkeformular med navn. Det er ikke andre personrelaterte opplysninger på samtykkeformularet enn navnet (dvs ikke løpenummer eller annet som kan spore prosjektdata til navnet på formularet). Referansepersonen får ved prøvetakingen utlevert sitt eget prosjektløpenummer med en forklaring om betydningen. Bare referansepersonen (eller den han har meddelt det til) vet at dette nummer er knyttet til hans person. Enhver referanseperson skal ved henvendelse til det prøvetakende laboratoriums lege kunne få utlevert lokale resultater knyttet til et løpenummer. Laboratoriene kan ikke oppspore personer knyttet til et løpenummer og kan derfor ikke f.eks. ved meget patologiske resultater direkte kontakte personen.

Informasjon og samtykke *

Referansepersonene vil få utlevert et skriv med følgende innhold i god tid før undersøkelsen (finnes også som bilag):

NORDISKE REFERANSE INTERVALLER

Informasjon til referansepersoner

Kjære normalperson!

Legene bruker laboratorieresultater til å påvise sykdom. For mange alminnelige laboratorieanalyser kan legene imidlertid ikke sikkert skille mellom resultater fra friske og syke. Dvs. man vet ikke med tilstrekkelig sikkerhet hva som er normalt. De nordiske sykehuslaboratorier har derfor igangsatt et felles arbeide for å finne grensene for det normale i blodprøver fra befolkningen i de nordiske land. Undersøkelsen er støttet økonomisk av Nordisk forening for klinisk kjemi. Det vil også bli søkt om tilskudd fra offentlige fond og myndigheter samt om sponsorstøtte fra private firmaer.

Hvis De er 18 år eller eldre og føler Dem frisk, bes De å delta i dette arbeid som normal person ved å:

avgi en blodprøve (maksimum ca. 50 ml tilsvarende 1/10 av den alminnelige blodtapping av blodgivere)
tillate at den anonymiserte prøve blir analysert for de analyser, som utføres på sykehuslaboratorier
tillate at den anonymiserte prøve blir oppbevart til bruk i senere liknende undersøkelser
besvare vedlagte spørreskjema

Resultatene vil bli gjort anonyme unntatt for Dem selv på følgende måte:

Ved prøvetakingen får De utlevert et prøvenummer som også settes på prøven.

Opplysningene på spørreskjemaet og analyseresultatene knyttes til dette nummer.

Deres navn og personnummer vil ikke bli knyttet til prøvenummeret (og vi ønsker ikke personnummer opplyst). Dvs. bare De selv vet at nettopp Deres blod er knyttet til prøvenummeret.

Da vi ikke kjenner det navn eller personnummer som er knyttet til et prøvenummer, kan vi ikke på eget initiativ gi Dem resultatet av undersøkelsen.

Resultatene av undersøkelsen vil bli tilgjengelige på internett.

Enhver deltaker kan ved henvendelse til det lokale laboratorium få opplyst resultatet av de lokalt utførte analyser for ett vilkårlig prøvenummer. Hvis De ikke ønsker at noen (bl.a. De selv f.eks. av forsikringsmessige grunner) skal vite hvilken prøve De har gitt, bør De tilintetgjøre det utleverte nummer.

De kan få ytterligere informasjon hos overlege : _________________ tel: ____________

De vil med Deres underskrift nedenfor gi Deres samtykke til å delta i undersøkelsen. Avgivelsen av blodprøven svarer til en rutinemessig blodprøvetaking i en armvene. Dette anses som ufarlig. I enkelte tilfeller kan det være kortvarig ubehag ved prøvetakingsstedet, f.eks. blåmerker og litt ømhet. Deres deltakelse er naturligvis frivillig, og De kan avstå fra å delta og tilbakekalle tillatelsen inntil De etter prøvetakingen har forlatt laboratoriet.

_______________________________________

Deltagerens underskrift

De vil med Deres underskrift nedenfor gi Deres samtykke til at prøven oppbevares på ubestemt tid for senere å kunne brukes til analyse av andre komponenter i blod. Det vil i tilfelle, slik det er gjort denne gangen, bli søkt regional medisinsk etisk komite om tillatelse til å utføre slike analyser.

____________________________

Deltagerens underskrift

Utfylles i to eksemplarer, en til deltakeren og en til laboratoriet.

Til laboranten: Prøvenummeret må ikke skrives på laboratoriets eksemplar av dette ark.

Spørreskjema for friske referansepersoner *

Referansepersonene skal gjøres kjent med spørreskjemaet før de kommer til prøvetaking. De skal ha besvart skjemaet så fullstendig som mulig og ikke komme hvis kriteriene for dette ikke er til stede. Ubesvarte spørsmål skal besvares med hjelp fra prøvetaker ved prøvetaking. NORDISKE REFERANSE INTERVALLER

Spørreskjema til friske personer

-----------------------------

Prøvenummer (fylles ut av prøvetaker)

De kan ikke delta i undersøkelsen hvis:

De føler Dem syk i dag
De har vært innlagt på sykehus eller De (etter egen oppfatning) har vært alvorlig syk siste måned
De har drukket mer enn 2 enheter alkohol det siste døgn (en enhet = 12 g alkohol tilsvarende innholdet i en flaske pils eller ett glass vin)
De har vært tappet som blodgiver de siste 5 måneder
De er gravid eller ammer
De har inntatt reseptpliktig medisin annet enn p-piller de siste 2 uker.

De må heller ikke røke i forbindelse med prøvetakingen eller timen før.

Spørsmålene til deltakerne er:

Alder : ________ år Kjønn: o kvinne o mann

Høyde: ________ cm Vekt: _______ kg

For kvinner: Dato for 1. dag i siste menstruasjonssyklus:

Dag i måned:____ måned:______ år:______ (Besvares ikke hvis irrelevant)

Etnisk opprinnelse?_______________________________ (Hvis De mener at ½ eller flere av Deres arvelige anlegg (f.eks. en eller begge Deres foreldre) stammer fra et nordisk land, skrives "Norden". Ellers angis de(t) land hvor hoveddelen av Deres arvelige anlegg (slekt) stammer fra.

Hvor mange år har De bodd i Deres nåværende oppholdsland? _________________

Røker De regelmessig (sett ett kryss) :

o 0 sigaretter/sigarer/piper tobakk om dagen?

o 1-5 sigaretter/sigarer/piper tobakk om dagen?

o mer enn 5 sigaretter/sigarer/piper tobakk om dagen?

Drikker De regelmessig (sett ett kryss):

o 0 enheter alkohol i uken

o 1-21 enheter alkohol i uken

o mer enn 21 enheter alkohol i uken

Ja Nei

o o Har noen av dine søsken eller foreldre diabetes eller hadde de det mens de var i live?

o o Har De fått konstatert en sykdom som stadig krever kontroll eller behandling hos lege eller på sykehus?

Hvis ja, hvilke(n) sykdom(mer)?

______________________________________________________________________

Ja Nei

o o Har De inntatt p-piller eller østrogener (kvinnelig hormon) siste måned?

o o Har De siste uke inntatt annen medisin enn ovenstående (også jerntabletter)?

Hvis ja : Hvilken type av medisin?

___________________________________________________________________

o o Har De siste uke utført anstrengende sport (f.eks. løpt mer enn 10 km i ett strekk, utøvet kampsport (karate, boksing mm) eller drevet kroppsbygging)?

Utfylles sammen med prøvetaker:

Antall timer mellom siste måltid og prøvetakingen: _________ timer

Til prøvetaker:

Tidspunkt for prøvetaking:

Ukedag 1-7 (mandag=1 ……søndag = 7):__________

Dag i måned (1-31):_______

Måned 1-12 (januar =1 …….desember =12):__________

Klokkeslett (00.00 til 24.00):__________

Prøvetakende laboratorium: Labquality nr. ____________________________________

På dette skjema angis det prøvenummer som settes på prøvene, fra den person som har utfylt skjemaet. Personens navn eller personnummer må ikke angis på dette skjema eller på prøvene.

Materialer *

Prøver fra referansepersonene *

De deltagende laboratorier skaffer og fryser selv, etter sentralt beskrevede prosedyrer, hvert serum fra 25-50 referansepersoner (se praktisk veiledning til laboratoriene). Dessuten tas Li-heparinplasma fra ca 10 % av referansepersonene.

Alle prøver fra referansepersonene oppbevares ved -20 °C i maksimum 1 måned eller -80 °C til analyse.

Hvert laboratorium tildeles en serie prosjektløpenummer til hver person (ett nummer til hver person) til merking av prøver og registrering av analyseresultater. Laboratoriet vil også motta forsendelsesrør og andre rekvisita for forsendelse av frosne prøver til biobanken.

Referansematerialer *

Laboratoriene mottar flg. "sentrale" referansematerialer i flytende frosset form fra Labquality eller den nasjonale kvalitetssikringsorganisasjon. Referansematerialene skal holdes frosset ved -20° C i maksimum 1 måned mellom mottak og bruk, eller ved -80° C.

• CAL (pool av umodifisert serum fra friske blodgivere. Konsentrasjonen av 18 parametre er bestemt med referansemetoder) (10).

• Serumpool fra blodgivere som er oppkonsentrert ved fjerning av vann ved frysing: HIGH (11).

• Serumpool bestående av 1 del av ovenstående + 1 del NaCl/CaCl₂-oppløsning i vann: LOW.

• Serumpool fra p-pillespisende blodgivere: P

• X (fremstilt som CAL).

Analysemetoder *

I prosjektet måles med de deltagende laboratoriers rutinemetoder. For enzymer aksepteres bare Vitros- og "IFCC 37 °C"-metoder. Til måling av jernbindingskapasitet kan benyttes både jernbindingsmetoder og immunkjemiske metoder fo r bestemmelser av transferrin.

Design *

Det lokale laboratorium analyserer så mange av de 25 parametre som mulig. For hver parameter analyseres prøvene fra referansepersonene og de ovenfor nevnte referansematerialene i samme serie. For hver parameter analyseres CAL 10 ganger spredt i serien. De øvrige referansematerialer analyseres 3 ganger (før, etter og i midten av prøvene fra referansepersonene). Prøver fra referansepersonene analyseres som pasientprøver ved å bruke samme arbeidsprosedyre.

Serum fra hver referanseperson sendes til et sentralt lager i hvert land og samles deretter hos DEKS (Danmark). Det oppbevares der ved -80 °C til senere bruk.

Det forutsettes at de innrapporterte resultater valideres på samme måte som i rutinearbeid, dvs. at laboratoriets rutinekontroller tas med i serien.

Det vil være mulighet for et regionalt samarbeide for maksimal utnyttelse av prøvene i det et laboratorium kan være prøvetakende for et annet analyserende laboratorium.

Følgende oppgis til en sentral gruppe på papir eller regneark eller direkte via internett til en database knyttet til ROSAN databasen:

• Metodedata (fra metodens påmeldingsblankett til Labquality).

• Analyseresultater for prøvene fra referansepersonene (knyttet til løpenummer) og for referansematerialene.

• Data vedrørende referansepersonene, prøvetakingen og behandlingen av prøvene (knyttet til løpenummer).

Den sentrale gruppe transformerer alle analyseresultater i hver serie ved multiplikasjon med CALtarget/CALlokal. CALlokal er middelverdi av de i serien funne CALverdier etter evt. fjerning av slengere. Dvs CAL blir kalibrator for de transformerte verdier. For de parametre som mangler targetverdier, avgjør styregruppen hvilken tillagt verdi for konsentrasjonen i CAL man skal bruke (f.eks. middel av akseptable metoders resultater etter fjerning av slengere).

De transformerte kontrollresultater bedømmes med hensyn til forholdet mellom proporsjonalitetskontrollene HIGH/LOW og nivå for P (12).

På grunnlag av denne bedømmelse avgjøres om metoden (evt. Labquality-metodegruppen) skal undersøkes nøyere ved undersøkelse på utvalgte laboratorier av et begrenset antall prøver fra referansepersonene med høyt og lavt nivå fra den gjeldende serie (eller fra andre serier fra metodegruppen). Prøvene i biobanken kan brukes til dette formål. Det besluttes heretter, for hver parameter, hvilke metoder som etter den angitte transformasjon av resultatene, kan ha felles referanseintervall. Alle transformerte resultater fra disse metoder skal så brukes til fremstilling av et felles referanseintervall for relevante persongrupper.

De oppnådde referanseintervaller er knyttet til targetverdien eller tillagte verdier for CAL og bør bare brukes på laboratorier som kan oppnå CAL eller FHKx i et fastlagt intervall omkring targetverdien eller den tillagte verdi. Dette intervall vil bli fastlagt i overensstemmelse med de analytiske kvalitetesspesifikasjoner for bruk av felles referanseintervaller (12). Kan dette ikke oppnås, kan referanseintervallet transformeres tilsvaren de det lokale CAL nivå.

Statistiske metoder *

Referansegrensene vil bli beregnet som 2.5 og 97.5 persentiler av populasjonen av aksepterte referanseverdier i henhold til IFCC rekommandasjoner (6). For delpopulasjoner kan det bli aktuelt å bruke parametriske metoder.

Økonomi *

Prosjektet finansieres hovedsakelig av de deltagende laboratorier. Dette skjer ved at laboratoriet betaler for deltagelse i prosjektet (3500 danske kroner). Til gjengjeld mottar laboratoriet en spesiell levering av kontroll- og kalibratormateriale fra nasjonal kvalitetsorganisasjon. Arbeidet med å samle og behandle prøvene og utføre analysene vil også bli laboratoriets kostnad.

Nordisk forening for klinisk kjemi har ytt bidrag til møtevirksomhet i forberedelsene til prosjektet. Det vil også bli søkt finansiell støtte fra offentlige fond for å kunne dekke utgifter til produksjon av referansematerialer og deres oppbevaring, administrasjon, databasefasiliteter og utnyttelse av resultatene mm. Dessuten vil det bli søkt sponsorstøtte hos leverandører av dia gnostiske kit og forbruksvarer.

Litteratur *

Solberg HE (1987). Approved Recommendation (1986) on the Theory og Reference Values. Part 1. The Concept of ReferenceValues. Clin Chim Acta 165:111-118; J Clin Chem Clin Biochem 25:337-342; Ann Biol Clin 45: 237-241; Labmedica 4:27-31.
PetitClerc C, Solberg HE(1987). Approved Recommendation (1987) on the Theory of Reference Values. Part 2. Selection of Individuals for the Production of Reference Values. J Clin Chem Clin Biochem 25: 639-644; Clin Chim Acta 170: S3-S12.
Solberg HE, PetitClerc C(1988). Approved Recommendation (1998) on the Theory of Referencevalues. Part 3. Preparation of Individuals and Collection of Specimens for the Production av Reference Values. J Clin Chem Clin Biochem 26: 593-598; Clin Chim Acta 177: S1-S12.
Alström T et al. Establishing reference values from adults: recommendation on procedure for the preparation of individuals, collection of blood, and handling and storage of specimens. Scand J Clin Lab Invest 1993; 53:649-652.
Solberg HE (1991). IFCC Recommendation- theory and reference values. Part 4. Control of analytical variation in the production, transfer and application of reference values. Clin Chim Acta 202; S5-S12.
Solberg HE(1987). Approved Recommendation (1987) on the Theory of Reference Values. Part 5. Statistical Treatment of Collected Reference Values. Determination of Reference Limits. J Clin Chem Clin Biochem 25: 645-656; Clin chim Acta 170: S13-S32.
Dybkær R, Solberg HE(1987). Approved Recommendation (1987) on the Theory og Reference Values. Part 6. Presentation of Observed Values Related to Reference Values. J Clin Chem Clin Biochem 25:657-662; Clin chim Acta 170: S33-S42; Labmedica (1988) 5:27-30
Mold JW, Aspy CB, Blick KE, Lawler FH. The determination and interpretation of reference intervals for multichannel serum chemistry tests. J Fam Pract 1998 Mar; 46(3); 233-241.
Hyltoft-Petersen P, Blaabjerg O, Irjala K eds. Assessing Quality in Measurements of Plasma Proteins, The Nordic Protein Project and Related Projects, Nordkem, Nordic Clinical Chemistry Project, Helsinki, Finland, 1994
Uldall A, Steensland H, Nordberg U-R, Loikkanen M, Siekmann L, Schumann G. EQAnews 1998, 9 (3) :39-42.
Letellier G & Desjarlais F. A simple procedure for the preparation of concentrated sera. Clin Biochem 1985;18:267-71
Gowans EMS, Hyltoft Petersen P, Blaabjerg O, Hørder M. Analytical goals for the acceptance of common reference intervals for laboratories throughout a geographical area. Scand J Clin Lab Invest 1988;48:757-64